从降糖到减重，再到慢性肾病、阿尔茨海默病的治疗，GLP-1类药物正成为“万能神药”。不过，GLP-1的发展历史虽然长，突破性应用的时间却很短，人类对它的了解并不全面，在GLP-1药物前景不断扩大的同时，安全隐患也不断显现。

在9月29日至10月12日的新发布周期内，必贝特的核心在研产品双利司他步入了上市申请阶段；同时，来自远大生命科学、海特生物、华辉安健等的8个创新药项目获批临床，我们将其纳入了“人民金融·创新药指数”。受这些因素推动，新发布周期内，“人民金融·创新药指数”上涨了0.36%，最新报3852.95点。

GLP-1药物火爆背后也有风险面

司美格鲁肽的功效有望进一步扩展——不止能降糖、减肥，或许还能治肾病。

10月10日，诺和诺德宣布，将提前停止Ozempic治疗糖尿病患者肾衰竭的试验，因为中期分析已经显示该药物将取得成功。监督该研究的独立数据监查委员会（IDMC）总结了中期数据，称疗效已经达到提前结束试验的预定指标，因此建议停止FLOW临床。临床结果对于诺和诺德仍然是盲态，预计2024年上半年数据读出。

据报道，Ozempic的活性药物成分为semaglutide（司美格鲁肽），这是一种长效胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，以葡萄糖浓度依赖性机制促胰岛素分泌并抑制胰高血糖素分泌，可使 2 型糖尿病患者血糖水平大幅改善，并且低血糖风险较低。同时，semaglutide还能够通过降低食欲和减少食物摄入量，诱导减肥。

值得一提的是，司美格鲁肽也是诺和诺德全球爆火的减肥药Wegovy的活性成分。巴克莱分析师Emily Field在一份报告中表示，该公司的决定证实了这样的观点，即Ozempic等GLP-1受体激动剂的治疗效果远远超出了其最初的预期目的 "。

司美格鲁肽为一种胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，能够刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌以延缓胃排空并降低食欲，最终达到降糖减重的效果。

目前，GLP-1药物不仅在降糖和减重两大领域大放异彩，也在探索更多治疗潜力。

在肾病治疗试验之外，司美格鲁肽此前在心衰三期临床中也表现出很好的疗效。此外，它还在探索非酒精性脂肪性肝炎、阿尔茨海默症、外周动脉疾病等适应症，以及是否能治疗酒精成瘾。

其中，司美格鲁肽对于阿尔兹海默症是否有疗效的研究最引人注目。此前的研究表明，包括司美格鲁肽在内的GLP-1受体激动剂能够减少阿尔兹海默病中最常见的神经炎症和氧化应激反应，并在阿尔兹海默病的动物模型中提供神经营养性效果。早在2021年，诺和诺德便启动了两项检视司美格鲁肽是否能缓解早期阿尔茨海默病患者症状的大型3期试验，目前该实验状态为进行中。

勃林格殷格翰旗下的GLP-1类药物survodutide也在开展一项II期研究，旨在评估该药对非酒精脂肪性肝炎和肝纤维化（F1/F2/F3期）成人患者（无论是否患有2型糖尿病）的疗效。试验预计在2023年第四季度完成。

针对酒精成瘾，据澎湃新闻此前报道，美国北卡罗来纳大学教堂山分校成瘾症临床与转化项目主任Christian Hendershot在接受媒体采访时提到，目前他正在研究减肥药所产生的食欲调节机制是否对药物和酒精成瘾有效，研究结果或在2024年初发表。

从糖尿病治疗到减肥药，再到阿尔茨海默病、肾病，GLP-1类药物正成为“万能神药”。需要注意的是，目前GLP-1类药物只获批用于糖尿病和减重，在人们对GLP-1类药物充满了期待的同时，也需要更多研究数据来证明其有效性和安全性。

实际上，GLP-1的发展历史虽然长，突破性应用的时间却很短，作为从人类肠道中来的特殊物质，人类对它的了解并不全面。现阶段，许多问题仍等待业界解答。

例如，欧洲药品管理局（EMA）近日指出，GLP-1药物具有潜在的引起甲状腺癌的风险。在行业，辉瑞和阿斯利康均在开发GLP-1药物过程中失利，辉瑞放弃了Lotiglipron，阿斯利康则接连抛弃GLP-1R/GCGR激动剂和GLP-1R激动剂AZD0186。

在司美格鲁肽作为减重药物日渐火爆的同时，其用药安全性也不容忽视。据报道，司美格鲁肽常见的不良反应有头晕头痛、呕吐、腹痛等胃肠道反应，胃病患者不适合使用，容易导致食道反流等；偶尔发生的不良反应有过敏、心跳加快、血压下降、味觉障碍等。FDA 黑框警告甲状腺髓样癌个人既往病史或家族病史，或2型多发性内分泌肿瘤综合征患者禁用。此外，司美格鲁肽可能会增加胰腺炎、胆石症、糖尿病性视网膜病的发病风险，此类不良反应的高风险人群应慎用。另外，节食很容易导致人营养不良，随之而来的就是抵抗力下降，甚至免疫系统都会受到影响。

因此，对于当下正在研发GLP-1类药物的各家药企来说，在进一步开拓适应症和拔高临床疗效的同时，还要保证更低的副作用，才能体现出同类产品之间的差异性。

必贝特医药双靶点新药申报上市

10月8日，必贝特的核心在研产品双利司他（BEBT-908）的新药上市申请（NDA）已获国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）正式受理，用于既往接受过至少两种系统治疗的复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（r/r DLBCL）成人患者的治疗。目前，该申请已获得CDE优先审评资格，是全球首个且唯一处于上市注册申报阶段的针对PI3K/HDAC设计的小分子双靶点抑制剂。

根据必贝特官微，双利司他是全球首个进入NDA申报阶段的PI3K/HDAC抑制剂，在抑制肿瘤信使通路核心靶点PI3K的同时可抑制表观遗传修饰靶点HDAC，产生协同抗肿瘤作用，相比单靶点PI3K抑制剂或HDAC抑制剂，其在多种血液瘤及实体瘤中活性显著提高，显示出广谱抗肿瘤活性。基于优异的临床数据，双利司他入选了“十三五”国家“重大新药创制”科技重大专项且已通过验收，并于2021年10月获得CDE“突破性治疗药物品种”认定资格。

双利司他Ⅱa期临床数据显示，Ⅱ期推荐剂量（22.5mg/m2）下，在接受双利司他治疗后完成至少一次肿瘤评估的受试者中，三线及以上治疗r/r DLBCL的客观缓解率（ORR）达50%，疾病控制（DCR）=66.7%，其中2例受试者接受过CAR-T治疗，经双利司他治疗后肿瘤应答分别为CR和PR。凭借良好的抗肿瘤药效和安全性结果，其有望成为国内首个批准上市用于r/r DLBCL三线及以上治疗的小分子靶向创新药。

除r/r DLBCL外，双利司他在其他类型的血液瘤中也展现出良好的治疗潜力，公司正开展治疗复发或难治性外周T细胞淋巴瘤（r/r PTCL）、复发或难治性滤泡性淋巴瘤（r/r FL）、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（r/r CLL/SLL）和边缘区淋巴瘤（r/r MZL）等适应症的II期临床试验。

另外，在临床前研究中，双利司他同样显示了针对实体瘤广泛且良好的抗肿瘤活性，公司持续挖掘其治疗晚期实体瘤的潜力，正开展双利司他联合氟维司群/BEBT-109/BEBT-209治疗晚期实体瘤的Ib/II期临床试验。

8个创新药项目首次获批临床

临床申请方面，在10月29日至10月12日的发布周期内，来自远大生命科学、海特生物、华辉安健等的8个创新药项目获批临床，我们将其纳入了“人民金融·创新药指数”。

其中，远大生命科学旗下远大赛威信自主研发的四价重组诺如病毒疫苗(汉逊酵母)于10月1日获得国家药品监督管理局(NMPA)临床试验批准通知，注册分类为预防用生物制品1.1类。该疫苗用于预防诺如病毒感染导致的急性胃肠炎，针对6月龄及以上诺如病毒易感人群的主动免疫。

对此，远大赛威信表示，四价重组诺如病毒疫苗临床试验的成功获批，标志着公司在创新型疫苗研发及胃肠道领域迈出的重要一步，是公司2020-2030年疫苗研发项目规划的重要战略布局之一，是从乙肝领域向其他临床未满足需求的疾病领域迈出的关键一步，预计公司2024年进入临床阶段的创新疫苗将达8项。

海特生物10月8日公告称，收到国家药品监督管理局核准签发的HT006.2.2滴眼液的《药物临床试验批准通知书》。根据公告，HT006.2.2滴眼液是公司开发的具有独立自主知识产权的重组人神经生长因子眼用制剂，通过制剂处方开发及优化研究，该项目制剂稳定性优于同类产品Cenegermin，临床拟用于中、重度神经营养性角膜炎治疗。

此外，华辉安健的乙肝病毒中和抗体HH-006注射液、惠泰生物抗肺纤维化多肽吸入疗法HTPEP-001、迈同生物的IDH1抑制剂MT-001胶囊等近日也首次取得临床批件，这些新成分的纳入是推动“人民金融·创新药指数”走高的主要原因。（知蓝）